Стволовые клетки пуповинной крови при неврологических заболеваниях

   Более чем 128.000.000 человек только в США, или 1 из 3-х, могли бы получить пользу от терапии регенеративной медицины, то есть от применения стволовых клеток пуповинной крови (СК ПК). СК ПК влияют на заболевания центральной нервной системы, в том числе при таких заболеваниях, как церебральный паралич, ишемический инсульт, травмы спинного мозга и нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, боковой амниотрофический склероз. Число заболевших составляет 10.000 только с церебральным параличом, стоимость которого составляет до 700.000 долларов США в год, на сумму более чем на 65.000.000.000 долларов США.

   После первого клинического использования в 1989 г. СК ПК пуповинная кровь была рассмотрена эквивалентом альтернативы СК костного мозга и СК периферической крови. Начиная с 2007 г., более чем 8.000 трансплантаций СК ПК были проведены во всем мире [1]. В результате этого было создано много как государственных, так и частных учреждений с целью хранения СК ПК для общественного или частного семейного использования.

   СК ПК имеют явные преимущества над СК костного мозга и гемопоэтические СК периферической крови для трансплантации СК, в том числе с большей толерантностью для HLA-несовместимости между донором и реципиентом и уменьшения числа случаев возникновения РТПХ (реакция трансплантат против хозяина) [2, 3]. В последнее время показано, что СК ПК имеют способность к регенерации в многочисленные типы тканей, и при трансплантации у человека и дали хорошие функциональные улучшения при регенеративной терапии [4, 5].

   СК ПК могут быть применены для регенерации нейронных [6] и мышечных [7] тканей, сетчатки [8], поджелудочной железы [9], кожи [10] , печени [11]. Стволовые клетки тканей имеют ограниченные возможности самообновления и не в состоянии восстановить всю систему органов без дополнительного введения СК при трансплантации.

   Однако СК ПК уникальны по своей способности для прохождения плюрипотентного дифференцирования. Проводились исследования по выявлению и изоляции плюрипотентных неограниченных соматических стволовых клеток (USSC) от человеческих СК ПК.

   При культивировании in vitro, USSC дифференцировались в остеобласты, хондробласты, адипоциты, и нервные клетки [12]. USSCs определяют популяцию мезенхимальных стволовых клеток (МСК). Д-р Колин Мак-Гакин и его коллеги показали, что эмбриональные стволовые клетки могут быть изолированы среди СК ПК. Эта работа определила очень примитивные стволовые клетки, которые были способны дифференцироваться в гепатические и панкреатические островковые клетки [13]. От рождения до старости, мы рискуем получить неврологические заболевания от различных известных и неизвестных этиологических признаков.

   По статистике в США, приблизительно 10.000 детей ежегодно рождаются с диагнозом ДЦП (или 1 из 400), медицинские расходы на лечение 11.500.000.000 долларов США [4]. 130.000 человек в США ежегодно страдают заболеваниями позвоночника это около 2.000.000.000 долларов США ежегодных медицинских расходов [5]. У населения от 40 лет и старше риск инсульта как эмболии или ишемии составляет до 700.000 случаев в год (250.000 смертей).

   В конце среднего возраста и в старости люди сталкиваются с перспективой нейродегенеративных заболеваний, таких как рассеянный склероз, боковой амниотрофический склероз, болезнь Паркинсона. Болезнь Паркинсона составляет 60.000 новых случаев ежегодно, ежегодные расходы на это заболевание достигают 24.000.000.000 долларов США [4].

   В основном терапия этих заболеваний паллиативного, а не восстановительного характера. Заболевание значительно влияет на качество жизни пострадавших лиц, возникает большая финансовая нагрузка на общество. Использование СК ПК в регенеративной медицине тем не менее, обещает замену или восстановление пострадавших неврологических тканей. Окончательный успех будет зависить от выбора правильного источника стволовых клеток и надлежащего использования.

   СК ПК не только в состоянии генерировать нервные ткани в лабораторных условиях, но также их использовать в клинической практике. Эффективность применения СК ПК доказана на доклинических моделях на животных. СК ПК успешно лечат разнообразные экспериментальные неврологические заболевания, и приводит к успешному осуществлению применения клинических испытаний СК ПК при неврологических заболеваниях на человеке.

Стволовые клетки пуповинной крови и плюрипотентность

   В последние годы было много сообщений о выделении и характеристики мультипотентных СК ПК. Ранние исследования заключают в себе плюрипотентный потенциал в дифференциации СК ПК. Исследования лаборатории Gaballa [15] и Николс [16-18], показали, что СК ПК могут быть использованы in vivo для получения эндотелиальных и эпителиальных тканей. Gaballa и его коллеги определили, что интрамиокардиальное и внутривенное введение СК ПК улучшает васкуляризацию и сердечную функцию после экспериментального инфаркта миокарда (ИМ) у крыс. Человеческое ядро было обнаружено в основном в эндотелии у подопытных животных, что приводит к значительному ангиогенезу. СК ПК приводят к увеличению плотности кровеностных сосудов и улучшению левого вентрикулярного ремоделирования после ишемии и реперфузии. Группа Николс и др. [16-18] использовали очищенные CD34+ и CD34- СК ПК в качестве жизнеспособного лечебного воздействия при лечении заболеваний тканей глаз. Гистология и иммуногистохимия дифференцированных СК ПК показали, что результирующий пласт клеток морфологически неотличим от эпителиальных клеток роговицы. СК ПК были способны выражать корнеальный эпителиальный цитокератин, К3+. Примечательно, что при трансплантации СК ПК крупным животным СК ПК-производные ткани вели себя как клетки роговицы.

   Что касается конкретных неврологические приложений Мак-Гакин и др. [19] показали наличие эмбриональных стволовых клеток в ПК, которые могут быть откультивированы за 8 недель в культуре. Эти клетки могут быть дифференцированы с выводом клеток нейронов, а также определить маркеров нейронов (например, GFAP, нестин, Мусаси-1, и нектин). Эти нейронно-подобные клетки высвобождают глиально полученные нейротрофические факторы в культуре [20]. Очищенные CD133+ СК ПК при воздействии ретиноевой кислоты дифференцированы в нейроны (астроциты и олигодендроциты) и глиальные клетки, которые имеют нейроновые маркеры (в том числе тубулина βIII, нейрон энолазы, Neun, микротрубочек связанных белков-2 (MAP2) и астроцитов-специфический маркер глиального фибриллярного кислого белка).

   Кроме того, негемопоэтические стволовые клетки МСК обнаруженые в ПК, также могут стать нейроподобными клетками в культуре, т. е. астроцитами и олигодендроцитами [21].

   В подтверждение этих отчётов, работы Харрисона и Ахмада [22] показали, что CD133+ и Лин-популяции, изолированные от СК ПК, могут стать глиальными клетками, астроцитами и олигодендроцитами in vitro.

   Роджерс и его коллеги выделили CD45+ клетки из ПК, которые могут развивать развивающие свойства, близкие к CD45-негативных MAPC, USSC и MPC которые были описаны [23]. Мультипотентные стволовые клетки (MPSC) были выделены в бессывороточной культуре, фактор роста дополнен средой (SCF+FL+FGF). Наблюдалось, что MPSC выражали маркеры стволовых клеток Oct-4 и Nanog, раннее развитие маркеров тканей нестин, десмин, GFAP и Cfab1 были способны дифференцироваться в клетки кости, мышечной ткани, клетки нервной системы, клетки крови и эндотелиальных клетки после воздействия и дифференциации [24, 25]. MPSC также выражают другие маркеры стволовых клеток таких как SSEA3 и SSEA4 [26], мультипотенциал CD45+ клеток крови. Чжао и др. также сообщили об изоляции присоеденённого CD45+ мультипотенциальных клеток из СК ПК [27]. Работы лаборатории Роджерса показали, что нейронно клеточная дифференциация MPSC получена в результате экспресии нестина и нейрофиламентов в начале культуры с высоким процентом клеток. Полный спектр нейронных возможностей дифференцирования MPSC был продемонстрирован достижением положительных фенотипических и функциональных показателей для дофаминергических нейронов, астроцитов и олигодендроцитов [23].

   Польза популяции СК ПК для использования в клеточном лечении травм головного мозга и неврологических заболеваний недавно была рассмотрена Ченом и др. [28, 29]. Остановимся на наиболее важных выводах.

Стволовые клетки пуповинной крови и инсульт

   Цереброваскулярные заболевания остаются третьей по значимости причиной смерти в США и России, не считая множества людей, которые выживают и страдают на протяжении всей жизни. Церебральная ишемия является на сегодняшний день наиболее распространенной причиной инсульта (87%, AHA). Около 700.000 человек в США в год, страдают от инсульта. 1 из 16 американцев, которые перенесли инсульт умирают от него [14]. Мозг чрезвычайно чувствителен к гипоксии и какое-то количество тканей умирает, вероятно, от инсульта. В сравнительно молодом возрасте мозг теряет большую часть своей пластичности, поэтому любые значительные потери тканей могут быть разрушительны. Интересно, что у детей мозг очень пластичен и очень большая часть мозга может быть удалена (например, удаление опухоли или гемисферэктомии) с относительно низкой до каких-либо заметных долгосрочных неврологических повреждений. Эти факты предполагают, что молодые ранее не повреждённые клетки, которые могут быть генерированы дифференциацией от СК ПК и могут иметь большую способность регенирировать повреждённый мозг.

   Нигде потенциальное значение терапии СК ПК для лечения неврологических заболеваний не было больше, чем в области терапии инсульта. Еще в 2001 г., было показано, что вливания СК ПК крысам, обычно используемым MCA (медиальная сонной артерии) на модели инсульта, которая может улучшить многие физические и поведенческие дефициты, связанных с этим заболеванием [29]. Исследования показали, что прямое введение стволовых клеток в мозг не требуется [30], и, на самом деле, благотворные воздействия можно было наблюдать, даже если СК фактически не прокладывали свой путь в орган-мишень (вероятно, через освобождение факторы роста и ремонта вызванные аноксией) [31, 32].

   Благотворное влияние, оказалось, зависит от дозы СК ПК и может уменьшить размер инфарктной ткани [33]. Оказалось, что несколько популяций могут быть способны посредничать эти эффекты [34]. Примечательно, что в отличие от проведения текущих фармакологических вмешательств, которые проводятся в первые несколько часов после инсульта, терапия СК ПК будет по-прежнему действовать в течении до 48 ч после тромботических событий [35]. На самом деле, введение СК ПК сразу после ишемических проявлений может нанести ущерб в том, что воспалительные среды могут быть токсичны для применения СК. В самом деле, большинство зарегистрированных исследований [34-41] показали, что введение СК ПК при инсульте приводит к терапевтической пользе без каких-либо побочных эффектов.

   Нейропротекторные эффекты СК ПК [34-36, 39, 40, 42], а также функциональные поведенческие улучшения [34, 35, 40, 41] лечением СК ПК были опубликованы. Неврологические улучшения сопровождалось снижением уровня воспалительных цитокинов [39], наблюдалось восстановление нейронов, уменьшение ишемического повреждения [34-36], а также снижение паренхиматозных уровней инфильтрации гранулоцитов, моноцитов и астроцитов и активации микроглии [35].

   Таким образом, наблюдаются полезные эффекты от терапии СК ПК: уменьшение воспаления [36], апоптозной защитой [34] и сочетанием трофического действия и реорганизацией нервного волокна [34]. Это последнее утверждение особо ободряют, так как предполагают, что лечение СК ПК может посредничать как восстановительным эффектам для мозга, а также трофической нейропротекции.

   Когда СК ПК вводились внутривенно [39, 41-43], практически не было обнаружено миграции СК ПК в мозг. Однако, когда СК ПК были введены внутрибрюшинно [43], был очевиден эффект восстановления нейронов. Два исследования разрабатывали оптимальные сроки доставки клеток. Ранние исследования на животных также показали преимущества геморрагического (в отличие от эмболии) инсульта [40, 44].

Стволовые клетки пуповинной крови при других неврологических заболеваниях

   В исследованиях на животных при инсульте, боковом амфиотрическом склерозе, болезни Паркинсона, церебральном параличе и травмах спинного мозга, введение СК ПК привело к наблюдаемому поведенческому улучшению по сравнению с контролем у животных [19, 21-23, 29-35, 37, 40, 44-49, 50-51]. Те же положительные эффекты наблюдались у животных с черепно-мозговой травмой. Так как СК ПК имеют возможность превращаться в различные типы нервных клеток, это может расширить их использование в других областях неврологических нарушений, в том числе при травмах спинного мозга. На самом деле, травмирование спинного мозга у крыс при введении СК ПК показали значительные улучшение после 5 дней лечения по сравнению с животными которым не вводились СК ПК.

   СК ПК наблюдались на месте поврежденной нервной ткани, но не на неповрежденных областях спинного мозга [53]. Этот вывод основывается на исследовании, показывающем, что СК ПК трансплантирующиеся в спинной мозг травмированных животных дифференцированные в различные нервные клетки, тем самым улучшая аксоновую регенерацию и моторную функцию [47]. Аналогичные результаты были получены Роджерс и др., которые продемонстрировали использованием модели повреждения спинного мозга с присутствием СК ПК и позже в терапии подразумевающий трофический эффект. Примечательно, что в клиническом использовании СК ПК при лечении пациентов с повреждением спинного мозга [48] было указано, что трансплантации СК ПК улучшили сенсорное восприятие и мобильность в области голени и бедра. И компьютерная томография и ЯМР-исследования показали регенерацию спинного мозга на месте повреждения.

   Лу и др. [49] показали, что внутривенное введение СК ПК может быть использовано для лечения травматических мозговых нарушений на модели крысы. В этой модели наблюдалось как СК ПК проникали в мозг, выборочно мигрировали в поврежденные области мозга, выраженные нейронными маркерами на месте нахождения, и уменьшали неврологическое повреждение. Кроме того, трансплантация СК ПК облегчала симптомы церебрального паралича у новорожденных крыс, с улучшением неврологического эффекта [37].

   Дополнительные исследования показали, что внутрибрюшинное введение СК ПК, в несколько клинически значимых исследованиях (24 ч после диагностики), производилось смягчение неврологического влияния СК, в том числе снижение спастических парезов и увеличение при нормальной ходьбе.

   Другие исследователи показали, что СК ПК являются эффективными методами при лечении болезни Паркинсона [50, 51, 54, 55]. В обеих животных моделях введение СК ПК задерживает симптомы возникновения и прогрессирования болезни, и дают высокое выживание.

   Наконец, два последних доклинических исследования на животных имеют огромный интерес. В первом исследовании, Bachstetter и др. [56] показали, что внутривенные инъекции СК ПК могут стимулировать нейрогенезис в мозге старых крыс, о чем свидетельствует разнообразные гистологические анализы.

   Механизм действия был постулирован для ревитализации возростного микроокружения мозга опосредовано через уменьшение воспаления (например, цитокинов) и уменьшение активированного микроглии. Это может иметь положительный эффект если такое лечение коррелирует с улучшением когнитивных функций.

   Во втором исследовании, Николича и др. [57] было показано, что внутривенное введение СК ПК может изменить прогрессирование болезни Альцгеймера у животной модели. То есть, заметное снижение уровня Abeta/бета-амилоидных бляшек и связанных с ними астроцитоза наблюдалось после нескольких маленьких доз вливаний СК ПК у мышиной модели Tg2576 AD.

   Клиническое неврологическое использование СК ПК начало прокладывать себе путь в клинику для лечения пациентов с неврологическими травмами. Частный регистр банка СК ПК недавно выдал 15 образцов СК ПК для аутологичного использования в лечении церебрального паралича в клинических испытаниях проводимых при Университете Duke (http://www.cordblood.com). Предварительные результаты были значительные www.msnbc.msn.com/id/23572206/), и в настоящее время зарегистрировано (до 40 выздоровевших клиентов на их сайтах).

   Кроме того, аналогичные результаты были получены недавними исследованиями лечения детей в Европе и Азии (Novussanguis Foundation, Paris, France, May 2008). Университет Техаса (Хьюстон, США) начинает утверждённое FDA клинические испытания лечения детей с черепно-мозговой травмой с использованием введения аутологичных СК ПК. Они проводятся на основе успешных результатов, полученных с аналогичными исследованиями аутологичных стволовых клеток костного мозга. 300 испытуемых пациентов с повреждением спинного мозга начали лечение в Китае, в 2007 г. и там же СК ПК будут использованы для клинического лечения инсульта.

Выводы

1. Регенеративная медицина предоставляет надежды восстановительной терапии и возможность излечения многих дегенеративных заболеваний, в том числе неврологического происхождения. Однако, для того, чтобы сделать это осуществимым в реальности, необходимо иметь в своем распоряжении источник СК ПК, полученных от пациента или донора. Стволовые клетки должны быть в большом количестве, и процесс должен быть экономичным.
2. СК ПК являются лучшей альтернативой эмбриональным стволовым клеткам, так как СК ПК могут быть использованы для получения тканей из всех трех листов (мезодермального, эндодермального и эктодермального) зарождений эмбриона.
3. СК ПК содержат смесь различных типов СК которые не видны ни в одном другом месте в том числе в эмбриональных стволовых клетках. СК ПК содержат гемопоэтические стволовые клетки, эндотелиальные стволовые клетки, эпителиальные стволовые клетки, МСК.
4. СК ПК аменабельны к неврологическим применениям, в том числе о чем свидетельствует in vitro исследования, модели доклинических лечений у животных модели заболевания, а в последнее время и клинических испытаний у пациентов.

   Таким образом, СК ПК являются уникальными в своей способности, которые будут использоваться для трансплантации СК при лечении заболеваний крови, использования в регенеративной медицине для лечения пациентов с неврологическими заболеваниями.

Список литературы:

1. Rubinstein P. Why cord blood? Human Immunology // - 2006, № 67. – P.398–404.
2. Rubinstein P., Rosenfield R.E., Adamson J.W. et al. Stored placental blood for unrelated bone marrow reconstitution // Blood. – 1993, № 81. – P.1679–1690.
3. Gluckman E., Rocha V., & Boyer-Chammard A. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors // New England Journal of Medicine. – 1997, № 337. – P.373–381.
4. Harris D.T., Badowski M., Ahmad N., Gaballa M. The potential of cord blood stem cells for use in regenerative medicine // Expert Opinion on Biological Therapy. – 2008, № 7(9). – P.1311–1322.
5. Harris D.T., Rogers I. Umbilical cord blood: a unique source of pluripotent stem cells for regenerative medicine // Current Stem Cell Research & Therapy. – 2007, № 2. – P.301–309.
6. Seaberg R.M., Van der Kooy D. Adult rodent neurogenic regions: the ventricular subependyma contains neural stem cells, but the dentate gyrus contains restricted progenitors // Journal of Neuroscience. - 2002, № 22. – P.1784–1793.
7. Hill E., Boontheekul T., Mooney D.J. Regulating activation of transplanted cells controls tissue regeneration // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006, № 103. – P.2494–2449.
8. Tropepe V., Coles B.L., Chiasson B.J., Horsford D.J., Elia A.J., McInnes R.R., et al. Retinal stem cells in the adult mammalian eye // Science. – 2000, № 287. – P.2032–2036.
9. Seaberg R.M., Smukler S.R., Kieffer T.J., Enikolopov G., Asghar Z., Wheeler M.B. et al. Clonal identification of multipotent precursors from adult mouse pancreas that generate neural and pancreatic lineages // Nature Biotechnology. 2004, № 22. – P.1115–1124.
10. Toma J.G., Akhavan M., Fernandes K.J., Barnabe-Heider F., Sadikot A., Kaplan D.R. et al. Isolation of multipotent adult stem cells from the dermis of mammalian skin // Nature Cell Biology. – 2001, № 3. – P.778–784.
11. Yoon B.I., Choi Y.K., Kim D.Y. Differentiation processes of oval cells into hepatocytes: proposals based on morphological and phenotypical traits in carcinogen-treated hamster liver // Journal of Comparative Pathology. – 2004, № 131. – P.1–9.
12. Kogler G., Sensken S., Wernet P. Comparative generation and characterization of pluripotent unrestricted somatic stem cells with mesenchymal stem cells from human cord blood // Experimental Hematology. – 2006, № 34(11). – P.1589–95.
13. McGuckin C., Forraz N., Baradez M.O., et al. Production of stem cells with embryonic characteristics from human umbilical cord blood // Cell Proliferation. – 2005, № 38. – P.245–255.
14. Copeland N., Harris D., Gaballa M.A. Human umbilical cord blood stem cells are a beneficial therapy in experimental models of myocardial infarction and stroke // Clinical Medicine: Cardiology in press. – 2008, № 15.
15. Sunkomat J.N.E, Goldman S., Harris D.T. et al. Cord blood-derived MNCs delivered intracoronary contribute differently to vascularization compared to CD34+ cells in the rat model of acute ischemia // Manuscript submitted for publication. – 2008.
16. Harris D.T., He X., Camacho D., Gonzalez V., Nichols J.C. The potential of cord blood stem cells for use in tissue engineering of the eye // Stem cells & regenerative medicine. № 23–25, 2006, San Francisco, Abstract.
17. Harris D.T., He X., Badowski M., Nicols J.C. Regenerative medicine of the eye: a short review. In N. Levicar, N. A. Habib, I. Dimarakis, & M. Y. Gordon (Eds.) // Stem cell repair & regeneration. – 2008, Vol. 3. - London: Imperial College Press.
18. Nichols J.C., He X., Harris D.T. Differentiation of Cord Blood Stem Cells Into Corneal Epithelium // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2008, 46. - E-Abstract № 4772.
19. Mcguckin C.P., Forraz N., Allouard Q., Pettengell R. Umbilical cord blood stem cells can expand hematopoietic and neuroglial progenitors in vitro // Experimental Cell Research. – 2004, № 295. – P.350–359.
20. Jang Y.K., Park J.J., Lee M.C. et al. Retinoic acidmediated induction of neurons and glial cells from human umbilical cord-derived hematopoietic stem cells // Journal of Neuroscience Research. – 2004, № 75. – P.573–584.
21. Buzanska L., Jurga M., Stachowiak E.K., Stachowiak M.K., Domanska-Janik K. Neural stem-like cell line derived from a nonhematopoietic population of human umbilical cord blood // Stem Cells Develop. – 2006, № 15. – P.391–406.
22. Harris D.T., Ahmad N., Saxena S.K. et al. The Potential of Cord Blood Stem Cells for Use in Tissue Engineering // Abstract, Intl. TESi meeting. - Shanghai, China, 2005.
23. Rogers I., Yamanaka N., Bielecki R. et al. Identification and analysis of in vitro cultured CD45-positive cells capable of multi-lineage differentiation // Experimental Cell Research. - 2007, № 313. P.1839–1852.
24. Mitsui K., Tokuzawa Y., Itoh H. et al. The homeoprotein Nanog is re-quired for maintenance of pluripotency in mouse epiblast and ES cells // Cell. - 2003, № 113. – P.631–642.
25. Takahashi K., amanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors // Cell. - 2006, № 126. – P.663–676.
26. Tippett P., Andrews P.W., Knowles B.B. et al. Red cell antigens P (glo-boside) and Luke: identification by monoclonal antibodies defining the murine stage-specific embryonic antigens -3 and -4 (SSEA-3 and SSEA-4) // Vox Sang. – 1986, № 51. P.53–56.
27. Yu M., Xiao Z., Shen L., Li L. Mid-trimester fetal blood-derived adherent cells share characteristics similar to mesenchymal stem cells but full-term umbilical cord blood does not // British Journal of Haematology. – 2004, № 124. – P.666–675.
28. Schmidt D., Breymann Y., Weber A. et al. Umbilical cord blood derived endothelial progenitor cells for tissue engineering of vascular grafts // Soc. Thorac. Surg. - 2004, № 78. – P.2094–2098.
29. Chen J., Sanberg P.R., Li Y. et al. Intravenous administration of human umbilical cord blood reduces behavioral deficits after stroke in rats // Stroke. - 2001, № 32. – P.2682–2688.
30. Willing A.E., Lixian J., Milliken M. et al. Intravenous versus intrastriatal cord blood administration in a rodent model of stroke // Journal of Neuroscience Research/ - 2003 № 73(3). – P.296–307.
31. Borlongan C.V., Hadman M., Sanberg C.D., Sanberg P.R. Central nervous system entry of peripherally injected umbilical cord blood cells is not required for neuroprotection in stroke // Stroke. – 2004, № 35. – P.2385–2389.
32. Newman M.B., Willing A.E., Manressa J.J., Sanberg C.D., Sanberg P.R. Cytokines produced by cultured human umbilical cord blood (HUCB) cells: implications for brain repair // Experimental Neurology. - 2006, № 199 (1). – P.201–208.
33. Vendrame M., Cassady J., Newcomb J. et al. Infusion of human umbilical cord blood cells in a rat model of stroke dosedependently rescues behavioral deficits and reduces infarct volume // Stroke. - 2006, № 35. – P.2390–2395.
34. Xiao J., Nan Z., Motooka Y., Low W.C. Transplantation of a novel cell line population of umbilical cord blood stem cells ameliorates neurological deficits associated with ischemic brain injury // Stem Cells Dev. - 2005, № 14. – P.722–733.
35. Newcomb J.D., Ajrno C.T., Sanberg C.D. et al. Timing of cord blood treatment after experimental stroke determines therapeutic efficacy // Cell Transplant. - 2006, № 15. – P.213–223.
36. Vendrame M., Gemma C., Pennypacker K.R. et al. Cord blood rescues stroke-induced changes in splenocyte phenotype and function // Experimental Neurology. – 2006, № 199 (1). – P.191–200.
37. Meier C., Middelanis J., Wasielewski B. Spastic paresis after perinatal brain damage in rats is reduced by human cord blood mononuclear cells // Pediatric Research. – 2006, № 59(2). – P.244–249.
38. Chen S.H., Chang F.M., Tsai Y.C. et al. Infusion of human umbilical cord blood cells protect against cerebral ischemia and damage during heatstroke in the rat // Experimental Neurology. – 2006, № 199(1). – P.67–76.
39. Vendrame M., Gemma C., de Mesquita D. et al. Anti-inflammatory effects of human cord blood cells in a rat model of stroke // Stem Cells Dev. - 2005, № 14(5). – P.595–604.
40. Nan Z., Grande A., Sanberg C.D. et al. Infusion of human umbilical cord blood ameliorates neurologic deficits in rats with hemorrhagic brain injury // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2005, № 1049. – P.84–96.
41. Nystedt J., Makinen S., Laine J., Jolkkonen J. Human cord blood CD34+ cells and behavioral recovery following focal cerebral ischemia in rats // Acta Neurobiol Exp (Wars). - 2006, № 66(4). – P.293–300.
42. Makinen S., Kekarainen T., Nystedt J. et al. Human umbilical cord blood cells do not improve sensorimotor or cognitive outcome following transient middle cerebral artery occlusion in rats // Brain Research. – 2006, № 1123(1). – P.207–215.
43. Chang C.K., Chang C.P., Chiu W.T., Lin M.T. Prevention and repair of circulatory shock and cerebral ischemia/injury by various agents in experimental heatstroke // Current Medicinal Chemistry. - 2006, № 13(26). – P.3145–54.
44. Bliss T., Guzman R., Daadi M., Steinberg G.K. Cell transplantation therapy for stroke // Stroke. - 2007, № 38. – P.817–826.
45. Chen N., Hudson J.E., Walczak P. et al. Human umbilical cord blood progenitors: the potential of these hematopoietic cells to become neural // Stem Cells. - 2005, № 23. – P.1560–1570.
46. Saporta S., Kim J.J., Willing A.E. et al. Human umbilical cord blood stem cells infusion in spinal cord injury: engraftment and beneficial influence on behavior // J. Hematother Stem Cell Res. – 2003, № 12. – P.271–278.
47. Kuh S.U., Cho Y.E., Yoon D.H. et al. (2005). Functional recovery after human umbilical cord blood cells transplantation with brain derived-neurotropic factor into the spinal cord injured rats // Acta Neurochirurgica (Wein). - 2005, № 14. – P.985–992.
48. Kang K.S., Kim S.W., Oh Y.H. et al. Thirty-sevenyear old spinal cord-injured female patient, tranplanted of multipotent multipotent stem cells from human UC blood with improved sensory perception and mobility, both functionally and morphologically: Acase study // Cytotherapy. - 2005, № 7. – P.368–373.
49. Lu D., Sanberg P.R., Mahmood A. et al. Intravenous administration of hu-man umbilical cord blood reduces neurological deficit in the rat after traumatic brain injury // Cell Transplant. - 2002, № 11. – P.275–281.
50. Ende N., Chen R. Parkinson’s disease mice and human umbilical cord blood // J.Med. - 2002, № 33. – P.173–180.
51. Gaebuzova-Davis S., Willing A.E., Zigova T. et al. (2003). Intravenous administration of human umbilical cord blood cells in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis: distribution, migration, and differentiation // Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research. - 2003, № 12. – P.255–270.
52. Nishio Y., Koda M., Kamada T., Someya Y. et al. (2006). The use of hemopoietic stem cells derived from human umbilical cord blood to promote restoration of spinal cord tissue and recovery of hindlimb function in adult rats // J Neurosurg Spine. - 2006, № 5. – P.424–33.
53. Zhao Z.M., Li H.J., Liu H.Y. et al. (2004). Intraspinal transplantation of CD34+ human umbilical cord blood cells after spinal cord hemisection injury improves functional recovery in adult rats // Cell Transplant. - 2006, № 13. P.113–122.
54. Chen R., Ende N. (2000). The potential for the use of mononuclear cells from human umbilical cord blood in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis in SOD1 mice // J. Med., № 31. – P.21–30.
55. Ende N., Weinstein F., Chen R., Ende M. (2000). Human umbilical cord blood effect on sod mice (amyotrophic lateral sclerosis) // Life Sciences. – 2000, № 67. – P.53–59.
56. Bachstetter A.D., Pabon M.M., Cole M.J. et al. Peripheral injection of human umbilical cord blood stimulates neurogenesis in the aged rat brain. - 2008. Published online at BMC Neuroscience 9:30; doi: 10.1186/1471–2202–9–22.
57. Nikolic W.V., Hou H., Town T. et al. (2008). Peripherally administered human umbilical cord blood cells reduce parenchymal and vascular beta-amyloid deposits in Alzheimer mice // Stem Cells Develop. - 2008, № 17. – P.1–17.

Хурцилава О.Г., Смолянинов А.Б., Романюк Ф.П., Тыренко В.В., Новицкий А.В.